摘要
2022年11月30日，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院胡堅教授團隊在Frontiers in Oncology（腫瘤學前沿）上發(fā)表了一篇名為“The combination of a seven-autoantibody panel with computed tomography scanning can enhance the diagnostic efficiency of non-small cell lung cancer”的研究報告。該研究評價了七種肺癌相關抗體 (p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1和CAGE)對肺癌的診斷價值，并將其與CT和PET-CT對同一人群中不同直徑、分期、影像學特征和病理類型的肺結節(jié)進行比較。同時，也總結了肺癌患者七種肺癌相關抗體陽性和陰性組的影像學、病理和分子特征，提示七種肺癌相關抗體可能在肺癌患者的預后預測中具有獨特的價值。
01研究背景
非小細胞肺癌（NSCLC）在與良性疾病區(qū)分方面仍然是一個令人關注的問題。為了驗證一種新型的七種自身抗體（(p53, PGP9.5, SOX2, GAGE7, GBU4-5, MAGEA1 , CAGE）組合在NSCLC診斷中的有效性，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院胸外科胡堅教授團隊納入了進行了七種肺癌相關抗體檢測檢測和CT掃描的2650名患者進行研究，分別比較了七種肺癌相關抗體檢測、CT和PET-CT在不同亞組中診斷NSCLC的敏感性、特異性和陽性預測值（PPV）。其次，研究者基于CT圖像特征和七種肺癌相關抗體檢測建立了一個預測模型，以進一步提高診斷效率。此外，研究者還比較了七種肺癌相關抗體檢測陽性組和陰性組中NSCLC患者的病理和分子結果，以驗證七種肺癌相關抗體檢測的預后價值。
02 研究人群
我們回顧性地組織了2650例接受七種肺癌相關抗體檢測和CT掃描的患者。我們比較了七種肺癌相關抗體、CT和PET-CT在不同亞組非小細胞肺癌診斷中的敏感性、特異性和PPV。然后，我們基于CT圖像特征和七種肺癌相關抗體檢測結果建立圖，進一步提高診斷效率。此外，我們比較了七種肺癌相關抗體陽性組和陰性組NSCLC患者的病理和分子結果，以驗證七種肺癌相關抗體檢測的預后價值。
研究納入了從2020年1月至2022年4月在浙江大學附屬第一醫(yī)院接受了七種肺癌相關抗體檢測的2824名患者，同時收集了基本臨床信息、CT和PET-CT掃描報告（在進行七種肺癌相關抗體檢測前后1個月內）、病理數(shù)據(jù)和下一代測序（NGS）結果。患者的納入和排除程序如圖1所示。CT圖像由至少兩名有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生解讀，并進行最終診斷，PET-CT也是如此。對于病理學上確認為非小細胞肺癌（NSCLC）的患者，建議根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷和患者的意愿，對其手術切除的腫瘤標本進行NGS檢測。NGS檢測至少包括以下十種與肺癌相關的基因突變：EGFR（19-DEL，L858R，T790M），KRAS，BRAF，ERBB2，ALK，MET，RET，ROS1，PIK3CA，TP53。
本研究最終組織了2650名參與者(圖1A)。它們包括一個訓練集(n=950，圖1B)和一個驗證集(n=1698，圖1C)。在本研究中，475名健康參與者和475名病理證實的非小細胞肺癌患者在訓練集中使用傾向評分匹配(PSM)進行1:1匹配(性別、年齡、吸煙史)。同時納入755例非小細胞肺癌患者，218例良性疾病患者，187例可疑肺病變持續(xù)隨訪患者，536例術后患者(術后6個月至1年接受七種肺癌相關抗體檢測的患者)。大多數(shù)是女性(63.0%)、非吸煙者(79.9%)。本研究中入組的I期肺癌患者占比高達80.5%。
圖1.（A）受試者入組及分組流程圖；（B）訓練集受試者篩選流程圖；（C）驗證集受試者篩選流程圖
03 研究結果
1肺癌組受試者血清中七種肺癌相關抗體濃度顯著高于健康受試者組
肺癌組受試者血清中p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1和CAGE 7種抗體的濃度均高于健康受試者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(圖2)。
圖2.肺癌組和健康組中不同抗體靶點的血清濃度水平。（**代表p<0.01；***代表p<0.001）
與以往研究不同的是，本研究發(fā)現(xiàn)，術后組與肺癌組相比，血清中p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5的濃度明顯降低。此外，高危結節(jié)未行手術且仍在影像學隨訪的患者血清七種肺癌相關抗體濃度均顯著高于良性結節(jié)患者組。
2采用“雙陽性規(guī)則”策略的七種肺癌相關抗體檢測與CT相結合，特異性為95.4%，陽性預測值（PPV）為95.8%，明顯高于單獨使用CT或PET-CT（P<0.05）。
我們將七種肺癌相關抗體檢測單次檢查的診斷準確率與CT診斷、PET-CT診斷以及七種肺癌相關抗體與CT“雙陽性”聯(lián)合診斷的診斷準確率進行比較(見圖3)。結果表明，七種肺癌相關抗體單次檢查的特異性高于CT單次診斷和PET-CT單次診斷(88.5%比28.0%比50.0% [P<0.01])。七種肺癌相關抗體檢測組的陽性預測值(PPV，即檢測陽性結果的患者經(jīng)病理確診為肺癌的概率）高于一次性CT診斷，與一次性PET-CT診斷相近(90.5%比56.8% [P<0.01]， 90.5%比83.3% [P=0.681])。
此外，當七種肺癌相關抗體與CT診斷相結合時，特異性和PPV達到更高水平(分別為95.4%和95.8%)。但七種肺癌相關抗體檢測的敏感性低于CT診斷和PET-CT診斷(41.7% vs 65.7% vs 97.3%， P<0.05)。
圖3.七種肺癌相關抗體檢測與CT掃描或PET-CT在不同亞組中的診斷效能比較
此外，我們還進行了亞組分析，探討七種肺癌相關抗體對不同肺病變直徑、不同影像學結節(jié)組成、不同組織學類型患者的診斷效率。在不同肺病變直徑(≤8mm、8mm<φ≤20mm、>20mm)的患者中，各亞組均有相似的趨勢，即七種肺癌相關抗體組的特異性和PPV均高于單一CT診斷或PET-CT診斷(見圖3)。
因此，當使用七種肺癌相關抗體檢測和CT的“雙陽性規(guī)則”組合時，即便是＜8mm的小結節(jié)，以及實性結節(jié)，其診斷陽性預測值也能超過95%，可幫助臨床避免不必要的隨訪。
3七種肺癌相關抗體對浸潤性腺癌和鱗狀細胞癌患者病理和分子特征的預測價值
為了探討七種肺癌相關抗體在評估預后和后續(xù)治療計劃中的預測價值，我們收集了病理證實的浸潤性腺癌（IAC）和鱗狀細胞癌（SCC）患者的病理和NGS檢測結果(見表1)。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)在浸潤性腺癌患者中，七種肺癌相關抗體檢測陽性組EGFR突變比例較高(81.1% vs 57.6%， P<0.001)，而ERBB2突變 (也稱為EGFR2, 0.8% vs 6.2%，P=0.020)和ROS1融合突變(0% vs 3.0%， P=0.052)比例較低。同時，七種肺癌相關抗體陽性組病理分化程度較低(P=0.018)，特異病理亞型較多(P=0.067)，病理分期較晚(P=0.040)，Ki-67指數(shù)較高(39.15%±15.14% vs 26.83%±17.58%，P=0.011)。令我們驚訝的是，在肺鱗癌患者中沒有觀察到類似的趨勢。
表1.七種肺癌相關抗體檢測結果為陽性或陰性的肺癌患者的基線臨床特征
04研究結論
在本研究中，我們驗證了七種肺癌相關抗體聯(lián)合CT掃描“雙陽性規(guī)則”對NSCLC的診斷策略，獲得了令人滿意的特異性和陽性預測值（PPV）。不論結節(jié)大小和密度，只要七種肺癌相關抗體檢測與CT掃描同時出現(xiàn)陽性結果時，該結節(jié)是肺癌的概率超過95%。這能很好地幫助臨床減少不必要的隨訪或活檢。此外，研究發(fā)現(xiàn)七種肺癌相關抗體檢測陽性的肺腺癌患者EGFR突變率更高（達到81.1%），病理特征更差，因此，七種肺癌相關抗體檢測還具有潛在的預后價值，并對制定治療方案具有參考意義。
招賢納士